Imagem sobre formação de nitrosaminas em medicamentos

Nitrosaminas: por que o excipiente tem um papel fundamental na formulação?

by Sem categoria

Por Denis Padeiro

Principais Causas de Formação de Nitrosaminas em Medicamentos:

  • Pode ocorrer da interação entre IFA e excipiente durante o processo produtivo ou durante o armazenamento, excipientes como crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, dentre outros podem conter nitrito como impurezas.
  • A interação do nitrito deve ser avaliada frente a presença de aminas, principalmente secundárias, advinda de outros excipientes, IFA ou substâncias relacionadas do IFA.
  • Também pode ocorrer da degradação do IFA, ex., N-Nitroso +IFA.
  • Da interação da formulação com o material de embalagem, além disso as embalagens podem contribuir com a formação principalmente de NDEA e  NDMA devido as potenciais reações entre as aminas presentes nas tintas de impressão e a nitrocelulose presente nas folhas de vedação das embalagens.
  • Também podem ser formadas por contaminação cruzada entre processos.

O que deve ser avaliado nos excipientes?

  • É necessário que o risco da presença de nitrosaminas seja respondido formalmente pelo fabricante do excipiente. Exemplo: trolamina (trietanolamina) com a impureza de nitrosamina, N-nitroso dietanolamina, que é controlada na monografia da Farmacopeia Europeia no limite de 24 ppb.
  • Um excipiente pode introduzir diretamente uma amina reativa que pode se converter em uma nitrosamina no medicamento, assim o risco potencial que pode advir de uma amina vulnerável presente em quantidades significativas em um excipiente dependerá da composição da formulação e deve ser avaliado adequadamente. É fundamental que o fabricante do excipiente responda um questionário informando os riscos.

Agentes nitrosantes

  • A preocupação com compostos nitrosantes em excipientes tem focado a atenção em nitritos e nitratos.
  • Sob certas condições, pode potencialmente reagir com outros materiais na formulação do medicamento para formar nitrosaminas.
  • O nitrito pode formar a espécie reativa anidrido nitroso (N2O3) sob condições levemente ácidas.
  • Mecanismo de estado sólido de formação de nitrosamina relacionado à partição de nitrito em vapor de água e reação com IFAs contendo amina secundária estão relatados na literatura.
  • Nitratos podem reagir para formar nitrito por meio de redução enzimática, que então pode formar o anidrido nitroso reativo sob condições ácidas.
  • É muito improvável que ocorra redução enzimática de nitratos em nitritos durante a fabricação de excipientes e medicamentos.
  • Portanto, o foco principal é o nitrito.

Exemplos de excipientes relatados na literatura como possíveis fontes de nitrito:

  • celulose microcristalina (MCC)
  • lactose
  • amido pré-gelatinizado
  • povidona
  • crospovidona
  • glicolato de amido sódico (SSG)
  • croscarmelose sódica
  • ácido esteárico
  • hidroxipropilcelulose (HPC)
  • dióxido de silício

Nitritos em Excipientes

  • A presença de nitritos nem sempre pode ser diretamente inferida da estrutura ou do processo de fabricação.
  • Água de processo (por exemplo, material usado para lavar materiais após o processamento), matérias-primas e condições de processamento de excipientes podem ser fontes de nitritos em excipientes.
  • A fabricação de excipientes pode usar água potável e/ou purificada, onde normalmente o nível de nitrito é baixo, porém é necessário controlar periodicamente pois pode variar durante o ano.
  • Remover nitritos de excipientes não é trivial.
  • Assim, o impacto de nitritos em um determinado excipiente deve ser avaliado individualmente para cada medicamento para qualquer risco potencial.
  • Se a presença de nitritos em um excipiente é um fator de risco significativo dependerá da composição na formulação do medicamento e do nível aceitável publicado para uma determinada nitrosamina

É necessário ter limites de nitritos nos excipientes?

  • A presença de nitritos em um excipiente sozinho não resulta diretamente na formação de nitrosaminas em um medicamento, pois outros fatores (uma amina vulnerável e condições de reação corretas) também são necessários.
  • Nem todos os medicamentos atendem a todas as condições para a formação de nitrosamina.
  • A quantidade de nitrito presente em um medicamento devido a um excipiente depende da quantidade de excipiente usada na formulação.
  • A mitigação na forma de exclusões de umidade e condições de oxidação do medicamento por formulação, processamento e embalagem pode ser possível.
  • Para cada medicamento, o fabricante deve desenvolver estratégias de controle com base em sua avaliação de risco

Como Mitigar?

  • Para novos produtos, é possível que sejam escolhidos graus ou fornecedores de materiais que atuem como uma mitigação
  • Existem muitas oportunidades para os fabricantes de produtos farmacêuticos selecionarem e utilizarem excipientes para ajudar a reduzir a formação de nitrosaminas. Softwares que avaliam a interação excipiente – IFA são ferramentas essencais, como por exemplo o Degradation Plot© da Altox.
  • Idealmente, isso é mais bem feito como parte do desenvolvimento de novos produtos (Qualidade por Projeto ou QbD, sigla em inglês).
  • Muitas nitrosaminas novas estão surgindo e o escopo de nitrosaminas potenciais em medicamentos comerciais ainda não é totalmente compreendido.
  • É necessário explorar estratégias para reduzir a formação de nitrosaminas, por exemplo, utilizando antioxidantes e aminoácidos para prevenir a formação em formulações de comprimidos (scavenging).

Estudos Disponíveis na Literatura que correlacionam os excipientes e o impacto na formação de nitrosaminas na formulação:

Conclusão

  • A redução de nitrosaminas por meio da seleção de excipientes com baixo teor de nitrito é de suma importância.
  • O conteúdo médio de nitrito e a variação de lote para lote diferem entre os tipos de excipientes.
  • As diferenças no conteúdo médio de nitrito em lotes de diferentes fornecedores de excipientes indicam diferenças nos materiais de origem ou no processamento.
  • Para a maioria das formas de dosagem sólidas, a contribuição de nitrito é dominada pelos agentes de maior quantidade, assim atenção especial deve ser dedicada a estes.
  • O uso de scavengers pode ser considerado como uma maneira eficaz de mitigar a formação de nitrosaminas.

Referências

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O Insumo Farmacêutico Ativo (IFA), o impacto no medicamento e nos negócios

by Sem categoria

Por Denis Padeiro

Ao longo da minha trajetória dentro da indústria farmacêutica pude constatar uma crescente conscientização do impacto do IFA no medicamento, como sempre falo, não tem como fazer um produto de qualidade com um IFA problemático, parece óbvio, mas nem sempre é (ou foi). Fazendo uma analogia, não se faz um bom queijo com leite ruim.

As resoluções da Anvisa e os Guias Internacionais foram fundamentais nessa conscientização, como por exemplo o ICH Q11 (Development and Manufacture of Drug Substances) estabelece que a qualidade pretendida do IFA deve ser determinada através da consideração de seu uso no medicamento, bem como do conhecimento e da compreensão de suas propriedades ou características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas, que podem influenciar o desenvolvimento do medicamento. Assim, os atributos críticos de qualidade do IFA devem ser estabelecidos de acordo com o perfil de qualidade alvo do produto.

Ao longo da minha trajetória dentro da indústria farmacêutica pude constatar uma crescente conscientização do impacto do IFA no medicamento, como sempre falo, não tem como fazer um produto de qualidade com um IFA problemático, parece óbvio, mas nem sempre é (ou foi). Fazendo uma analogia, não se faz um bom queijo com leite ruim.

As resoluções da Anvisa e os Guias Internacionais foram fundamentais nessa conscientização, como por exemplo o ICH Q11 (Development and Manufacture of Drug Substances) estabelece que a qualidade pretendida do IFA deve ser determinada através da consideração de seu uso no medicamento, bem como do conhecimento e da compreensão de suas propriedades ou características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas, que podem influenciar o desenvolvimento do medicamento. Assim, os atributos críticos de qualidade do IFA devem ser estabelecidos de acordo com o perfil de qualidade alvo do produto.

Na minha experiência internacional ficou claro que o trabalho em parceria com os fabricantes para adequá-los a nova realidade é fundamental no sucesso dos deferimentos.

Concluindo, é determinante desenvolver uma visão abrangente e estratégica para mapear devidamente os riscos que o IFA pode trazer para o produto, do ponto de vista técnico/regulatório e do negócio, pois qualquer indeferimento pode atrasar a lançamento do produto ou a comercialização dos existentes.

Ainda há um longo caminho a ser percorrido até que todo o mercado brasileiro esteja regularizado, porém a conscientização e ações precisam ser imediatas para não impactarem nos negócios das empresas e nem na saúde pública.

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Predição in silico dos Produtos de Degradação da cefalexina com o software Degradation Plot

by Sem categoria

Como reduzir tempo e custo, obtendo interpretabilidade nos estudos de degradação, através da Avaliação Teórica Prévia e a Análise Crítica do perfil de degradação exigidas no contexto das revisões da RDC 53/2015 e do Guia 04/2015.

Resumo

Esta nota de aplicação descreve uma avaliação in silico abrangente dos produtos de degradação da cefalexina, utilizando o Módulo A – Produtos de degradação do software Degradation Plot. A partir dessa ferramenta computacional foi possível identificar os grupos funcionais da cefalexina que são suscetíveis à degradação, assim como a predizer as principais vias de degradação e os produtos de degradação potenciais a serem formados em condições de estresse. Ademais, a avaliação in silico pode forneceu informações relevantes para definir e justificar os parâmetros de degradação (endpoints), que poderiam ser usados no delineamento experimental do Estudo de Degradação Forçada, em conformidade com a RDC 53/2015, Guia 04/2015 e suas vindouras atualizações.

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Evaluation of QSAR models for predicting mutagenicity: outcome of the Second Ames/QSAR international challenge project

by Sem categoria

Regulatory bodies are interested in using in silico methods to address animal welfare issues, reduce costs, and obtain information regarding chemicals that are difficult to purify for in vivo and in vitro tests. In silico models, such as quantitative structure−activity relationships (QSARs), can be used to predict the biological activities of chemicals from their structure. A type of QSARs is Ames/QSAR, which is based on the Ames test data and can predict the mutagenicity of a chemical. Ames/QSAR models are currently used to predict the mutagenicity of impurities in pharmaceuticals [1] and other chemicals, such as pesticides and their metabolites [2].

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